單純性肥胖癥 治療現(xiàn)狀及進展

美國1988-1994年健康與營養(yǎng)調(diào)查顯示，成人男性中肥胖癥患者(體重指數(shù)為30kg/m2)占20%，女性中占24.9%。以中國為代表的發(fā)展中國家肥胖問題也日益嚴峻，20世紀90年代全國營養(yǎng)調(diào)查顯示，成人超重者占24.4%，肥胖者占3.01%。來看看單純性肥胖癥的治療現(xiàn)狀如何。

單純性肥胖癥 治療現(xiàn)狀及進展

值得慶幸的是，研究證實，當(dāng)肥胖癥患者減少原體重的5%~10%以上時，肥胖相關(guān)的并發(fā)癥包括高血壓、高血糖、高血脂等均可顯著改善甚至逆轉(zhuǎn)。

飲食和行為治療是肥胖癥治療的基石

研究顯示，在人群中，由單基因突變導(dǎo)致能量代謝障礙引起的肥胖癥只占極少數(shù)，單純性肥胖癥是在多基因的遺傳背景下，更多的是環(huán)境因素作用的結(jié)果。因此，控制肥胖癥發(fā)生的環(huán)境因素是治療的關(guān)鍵。習(xí)慣于采用藥物治療的醫(yī)生更需要認識到飲食和行為治療，是肥胖癥治療的基石。

科學(xué)的食物構(gòu)成和個體化的攝入熱量是飲食控制的關(guān)鍵。糾正不良生活方式和適當(dāng)運動不僅能消耗多余的熱量，還能改善胰島素抵抗，而后者是肥胖癥相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生主要根源。

在飲食和行為治療的基礎(chǔ)上，如果患者體重指數(shù)≥24kg/m2，同時伴有高血糖、高血壓、高脂血癥、負重關(guān)節(jié)炎或睡眠呼吸暫停綜合征等并發(fā)癥時，可考慮加用減重藥物。

患者體重指數(shù)≥28kg/m2，經(jīng)3~6個月的單純飲食控制和行為治療后仍不能達到減重5%的目標者，無論其是否有并發(fā)癥，都可考慮減重藥物治療。

對于重度肥胖者經(jīng)過飲食、行為和藥物治療仍然不能有效減輕體重、改善并發(fā)癥，可考慮手術(shù)治療。手術(shù)治療包括胃腸道旁路成形術(shù)及經(jīng)腹腔鏡進行的賁門束帶等方式。可能由于人種不同，中國人群中重度肥胖癥患者較西方國家少，因此外科治療肥胖癥的臨床證據(jù)還不充分。

由于迄今為止，仍沒有足夠的證據(jù)證實藥物減重能夠帶來更多的遠期積極作用，因此仍然不推薦使用藥物治療肥胖的兒童青少年。

目前，臨床上已經(jīng)廣泛使用的減重藥物主要有兩大類：第一類是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)類藥物，主要通過抑制食欲達到減重效果;第二類是作用于胃腸道，通過抑制食物的吸收達到能量負平衡的目的。

作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抑制食欲類藥物

食欲受下丘腦腹內(nèi)側(cè)的飽食中樞與下丘腦外側(cè)區(qū)的攝食中樞調(diào)節(jié)。上述中樞神經(jīng)系統(tǒng)通路中的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、多巴胺等及5-羥色胺的變化可以引起攝食行為的改變。中樞類食欲抑制劑藥物就是通過刺激上述一種或多種神經(jīng)遞質(zhì)的生成、釋放，或抑制其再攝取，從而達到抑制食欲、減少攝食并減輕體重的治療目的。

苯丙胺及其衍生物是出現(xiàn)最早且應(yīng)用廣泛的中樞食欲抑制劑，包括安非拉酮、馬吲哚、芬特明、芬氟拉明、麻黃堿等，數(shù)十年的臨床應(yīng)用證實了上述藥物的減重作用。由于安非拉酮等藥物具有潛在的成癮性，以及隨后發(fā)現(xiàn)的芬氟拉明類藥物對心臟瓣膜的影響以及容易導(dǎo)致肺動脈高壓等不良反應(yīng)，使其退出了大部分歐美國家的臨床。

鹽酸西布曲明的安全性和耐受性更好，近年來已得到廣泛應(yīng)用。它通過次級(M1)和初級(M2)胺類代謝產(chǎn)物發(fā)揮抑制去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺再攝取的作用，增加飽食感并且加速能量消耗，對上述神經(jīng)遞質(zhì)的釋放沒有影響。該藥物引起的常見不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、口干、口苦、便秘，心悸、失眠等。關(guān)于西布曲明引起血壓升高和心率加快的作用，不同的研究報道的結(jié)果不盡相同。但是仍不推薦有潛在心血管疾病的患者服用西布曲明減重。

2001年，北京協(xié)和醫(yī)院牽頭全國6家醫(yī)院對西布曲明進行了上市前臨床驗證，共有250例患者參加了該項隨機雙盲安慰劑對照研究。經(jīng)過24周治療，患者體重降低(6.52±3.95)kg，并能夠顯著降低空腹和餐后1小時血糖。

作用于胃腸道、抑制食物吸收類藥物

胃腸道胰脂酶抑制劑奧利司他能夠特異地與胃腸道胰脂酶甘油三酯結(jié)合位點發(fā)生不可逆的結(jié)合，從而飲食中大約30%甘油三酯不被分解和吸收，隨糞便排出體外;同時甘油三酯的分解產(chǎn)物甘油、游離脂肪酸及甘油單脂的產(chǎn)生也相應(yīng)減少，由于甘油、脂肪酸的存在對膽固醇的吸收有促進作用，因此膽固醇在小腸的吸收亦相應(yīng)減少，促進了能量負平衡從而達到減重效果。

北京協(xié)和醫(yī)院牽頭進行的對400多例肥胖患者進行24周治療的研究結(jié)果顯示，患者體重降低了(6.05±0.21)kg，且患者血壓、血脂和血糖情況顯著改善。服用奧利司他后吸收入血的藥物不到1%。藥物相關(guān)的不良反應(yīng)主要包括帶便性胃腸排氣、油性斑點、大便緊急感、脂性便和大便次數(shù)增多等胃腸道癥狀。不推薦有胃腸道疾病、膽汁淤積癥或進行過胃腸道手術(shù)的患者服用奧利司他。

新型及正在研發(fā)的減重藥物

目前已有的減重藥物所致的明顯不良反應(yīng)或有限的治療效果推動了新型藥物的研發(fā)。其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)源性大麻素CB1受體拮抗劑是目前備受關(guān)注的減重藥物，它通過選擇性拮抗中樞大麻素CB1受體，達到抑制食欲的效果。同時，它在外周組織中能從轉(zhuǎn)錄水平增加脂聯(lián)素基因的表達，從而對胰島素抵抗、血脂、血壓和血糖等發(fā)揮獨立于減重作用以外的益處。

利莫納班是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)源性大麻素CB1受體拮抗劑。較大規(guī)模的人群研究證實，利莫納班能夠在有效減輕體重的同時，改善上述危險因素。目前該藥已經(jīng)在歐洲等國家上市，而對于亞洲肥胖人群的臨床研究還在進行中。已有的臨床資料提示，使用該藥物可能出現(xiàn)精神神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，包括抑郁癥等。

其他還有許多種類作用于不同靶點具有減重潛能的藥物正在研發(fā)中。存在于自然界植物中的植物固醇和甾醇在結(jié)構(gòu)上與膽固醇類似，能夠競爭性抑制膽固醇在小腸的吸收，其類似物(FM-VP4)在動物和人體試驗的結(jié)果均證實在不改變飲食的情況下具有降低體重的作用，并降低血漿低密度脂蛋白膽固醇水平。

具有抗氧化應(yīng)激作用的血管活性肽腎上腺髓質(zhì)素同樣在脂肪組織中表達，作為脂肪細胞因子家族一員可能參與肥胖癥發(fā)生，已成為新的減重藥物作用靶點。

十八酰輔酶A去飽和酶是單酰不飽和脂肪酸的生物合成過程中的限速酶，是重要的體重代謝調(diào)控點，脂肪酸羥化酶抑制劑能夠抑制SCD的活性，誘導(dǎo)脂肪酸氧化達到減重的效果。

有關(guān)脂肪酸合成酶抑制劑的基礎(chǔ)研究顯示，化合物FAS-57，183能夠通過中樞發(fā)揮抑制食欲的作用，而FAS-89B能夠刺激外周組織特別是脂肪組織中脂肪酸氧化速度，單獨和聯(lián)合使用上述化合物均有顯著的減輕體重作用，而且動物試驗顯示具有良好的安全性。

酪氨酸磷酸化是胰島素和瘦素的重要信號傳導(dǎo)通路，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)被證實是胰島素和瘦素信號傳導(dǎo)的重要負向調(diào)節(jié)劑，PTP1B抑制劑通過加強胰島素和瘦素的信號傳導(dǎo)改善上述兩種激素的作用，從而達到治療2型糖尿病和肥胖癥的目的。

線粒體解耦聯(lián)蛋白(UCP-1，2，3)和β3腎上腺能受體是通過影響脂肪組織的產(chǎn)熱參與肥胖癥發(fā)生，目前正在作為減重藥物作用的靶點被深入研究，以期發(fā)現(xiàn)新的增加耗能的藥物，達到動員脂肪組織、降低體重的目的。

總之，雖然層出不窮的新藥為臨床醫(yī)生提供了有力的治療武器，但是減重治療仍然需要在飲食、運動、行為治療基礎(chǔ)上，科學(xué)合理地選擇藥物進行的綜合治療，其治療目標是降低原體重的5%～10%，并盡量接近理想體重，維持減重后的體重，預(yù)防和改善肥胖相關(guān)并發(fā)癥。